Thalidomide, composé en médecine utilisé initialement comme sédatif et antiémétique jusqu'à la découverte qu'il a provoqué de graves malformations fœtales. La thalidomide a été développée en Allemagne de l'Ouest au milieu des années 50 et s'est avérée induire la somnolence et le sommeil. Le médicament semble être inhabituellement sûr, avec peu d'effets secondaires et peu ou pas de toxicité, même à fortes doses. Des tests supplémentaires ont révélé que la thalidomide était particulièrement bien adaptée pour soulager les nausées et autres symptômes associés aux nausées matinales chez les femmes enceintes. Les effets potentiellement nocifs du médicament sur le fœtus de certains mammifères n'ont pas été reconnus lors des tests.
Effets tératogènes
La thalidomide a été mise sur le marché en tant que traitement des nausées matinales dans plus de 40 pays à partir de 1958. Il s'est rapidement avéré qu'elle avait des effets tératogènes, provoquant de graves malformations chez les nourrissons nés de mères qui avaient pris le médicament en début de grossesse. Il s'agit notamment de la phocomélie («membres du phoque», dans laquelle les os longs des bras et des jambes ne se développent pas) et d'autres déformations telles que l'absence ou la malformation de l'oreille externe, les défauts de fusion de l'œil et l'absence des ouvertures normales du tube digestif. Les fœtus ne sont vulnérables aux effets du médicament que pendant la période de 27 à 40 jours après la conception, mais le médicament a néanmoins causé des déformations chez environ 5 000 à 10 000 nourrissons. Une fois ces effets connus, le thalidomide a été retiré du marché en 1961-1962. Aux États-Unis, la Food and Drug Administration (FDA) a mis du temps à approuver le thalidomide, il n'a donc jamais été distribué à des fins cliniques.
Pendant de nombreuses années, le mécanisme par lequel le thalidomide a provoqué des malformations congénitales chez l'homme n'a pas été entièrement compris. À la fin des années 1950, les médecins et les pharmacologues soupçonnaient peu que la thalidomide pouvait provoquer des déformations chez le fœtus. Le problème était également compliqué par le fait que la thalidomide n'est nocive qu'à des moments précis du développement fœtal humain. Dans les années 1990, les scientifiques ont découvert que la thalidomide était un puissant inhibiteur de l'angiogenèse (formation de vaisseaux sanguins). Au début des années 2000, des chercheurs étudiant les effets de la thalidomide sur le développement des membres d'embryons de poulet ont démontré que l'inhibition de l'angiogenèse par le médicament contribuait à la malformation des membres au cours du développement fœtal. Ils ont également constaté que l'exposition des embryons à la thalidomide entraînait une inhibition temporaire du développement des vaisseaux dans certains tissus du poussin en développement, mais provoquait une perte permanente de vaisseaux dans d'autres tissus. La question de savoir si les embryons sont morts ou ont survécu avec des défauts de membre dépendait principalement du moment de l'exposition au médicament. La sélectivité tissulaire et le moment de l'administration du médicament étaient soupçonnés d'être les facteurs sous-jacents à l'origine de la variabilité et de l'étendue des malformations observées chez les humains nés avec des défauts de membre liés à la thalidomide à la fin des années 1950 et au début des années 1960.
La thalidomide se lie à une protéine appelée cereblon, qui est normalement active pendant le développement embryonnaire. Bien que le rôle précis du cereblon dans le développement ne soit pas bien compris, la recherche a montré que sa liaison au thalidomide entraîne des anomalies dans le développement des nageoires et des membres chez les poissons zèbres et les embryons de poulet, respectivement. Il n'est pas clair si les actions inhibitrices du médicament sur l'angiogenèse et sa liaison au céréblon agissent ensemble pour produire des défauts de membre.
